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个性化用药指导

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个性化用药指导

  • 所属分类:基因检测

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  • 发布日期:2018/11/06
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详细介绍

华法林

华法林是世界上应用最广泛的维生素K 拮抗剂,是静脉血栓、心房纤颤、心脏瓣膜置换术和肺栓塞等疾病的一线用药,作为重要的口服抗凝药已经在临床使用接近60年。

华法林药效个体差异

华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关,而剂量-效应关系在不同个体间存在很大差异,因此从治疗初起就必须密切监测国际标准化比值( INR)和根据INR调整华法林的剂量,以达到合适的抗栓水平,防止过量或剂量不足,避免引起严重的临床不良反应。

但是由于调整的周期较长,患者需要反复进行INR检查,同时INR又易受多种因素干扰,如患者的性别、年龄、身高、体重、与药物相互作用等因素干扰,达到治疗目标INR范围所需的药物剂量差异很大,主要原因就在于个体间的基因差异。

据估计,每年每100人中,平均有15.2人次发生出血副作用,其中致命性的大出血有3.5人次。中国人对华法林的抗凝作用更为敏感,所需的稳定剂量比欧洲人要低40-50%,而不同个体间稳定剂量的差异可高达20倍以上。

CYP2C9和VKORC1与华法林

2007年8月16日,美国FDA批准更新抗凝药物华法林的产品说明书,建议使用华法林治疗前检测CYP2C9和VKORC1的基因分型,能更好地给予准确的治疗剂量和缩短治疗时间,并降低不良事件风险。

 细胞色素氧化酶P450主要存在于肝脏、肠道,在药物代谢中占有重要地位。CYP2C9是细胞色素氧化酶P450家族的重要成员,CYP2C9遗传变异可导致酶活性下降,对体内华法林的清除变慢,会增加出血事故发生的风险。

VKORC1是华法林的作用靶点。VKORC1基因突变会增加对华法林的敏感性,从而增加出血风险。

临床意义:

依据患者CYP2C9和VKORC1基因型并结合患者临床信息进行华法林个性化给药,可使初始剂量更加准确,缩短剂量调整周期和风险窗口期,提高华法林抗凝达标率,降低抗凝并发症,减少患者再住院率。

样本类型:EDTA抗凝血,2ml

适用范围:

心房颤动(心率紊乱)

中风

心脏病发作

深静脉血栓(DVT)或肺动脉栓塞

心脏瓣膜疾病或更换


氯吡格雷

氯吡格雷 (商品名“波立维或泰嘉属于抗血小板聚集性抗凝药物,由于药效明确、毒副作用小等优点在临床得到大力推广,特别是作为冠心病、动脉粥样硬化等多种心血管疾病血管支架术的抗凝药。

氯吡格雷药效个体差异

氯吡格雷治疗可明显改善经皮冠状动脉介入治疗术 (PCI) 术后患者的主要心血管预后但仍有 5%-15% 的患者在 1 年内会出现包括死亡、心肌梗死和脑卒中在内的临床终点事件。

产生个体差异的原因除了患者的依从性、冠心病危险因素 ( 肥胖、糖尿病、吸烟 ) 和药物之间的相互作用等因素外基因变异也扮有重要作用特别是直接参与这些药物处置、代谢、转运的基因变异。

氯吡格雷是一种前体药物,经肝脏CYP2C19酶代谢为有效活性产物才能发挥药效。该酶的编码基因CYP2C19的基因多态性,可导致不个体间酶活性存在显著差异,从而引发临床上由于氯吡格雷抵抗而发生不良心血管事件(如心源性死亡、缺血性脑卒中、心肌梗死,支架血栓等)。

CYP2C19基因与氯吡格雷

2010年3月美国食品药品监督管理局 (FDA) 要求对氯吡格雷说明书加注“黑框警告”,警示患者:服用前需要做基因检测,确定是否适用若适用,需根据检测结果合理调整剂量。

抗血小板治疗中国专家共识2013推荐尤其对于一些PCI术后血栓高危,心血管狭窄程度高,病情重的病患进行CYP2C19基因型检测。因此,检测CYP2C19基因多态性对氯吡格雷药物应用具有重要的临床价值。

CYP2C19基因多态性

 CYP2C19是细胞色素P450(CytochromeP450,CYP)酶系的重要一员。P450同功酶也称药物代谢酶,是由一系列结构和功能相关的酶组成的超家族,是体内药物代谢的主要酶系。许多P450具有遗传多态性,相应的酶活性表现出差异,对药物代谢能力也不同。根据药物代谢能力的差异将人群分为:超快代谢型(UM);快代谢型(RM);中间代谢型(IM);慢代谢型(PM)等四种类型。

常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少,抑制血小板聚集作用下降,形成血栓风险增加;而在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加,抑制血小板聚集作用增强,出血风险增加。

检测意义:

CYP2C19基因突变所导致的弱代谢个体,其栓塞重新形成的风险增加,心脑血管事件的发生风险增加,病死率升高。对于CYP2C19基因突变的个体,需要增加氯吡格雷的剂量,以达到阻断血小板聚集的效果。

因此,进行CYP2C19基因的突变检测降低心血管疾病的病死率对于正在或考虑接受抗血小板用药治疗(氯吡格雷)的患者,进行CYP2C19基因检测,提前知晓患者对氯吡格雷的代谢速率类型,对于实现氯吡格雷的个性化用药,指导临床合理选择/调整合适的抗血小板治疗方案,减少药物无效或不良心血管病事件的发生风险具有重要的临床意义。

样本类型:EDTA抗凝血,2ml

适用人群:

服用氯吡格雷抗血小板治疗中的血栓风险较高的患者;

拟行PCI(经皮冠状动脉介入治疗)手术的患者;

多血管病变的PCI;

已有支架内血栓史者;

临床高风险因素者,如ACS(急性冠状动脉综合症)、糖尿病、慢性肾病;

基因的差异决定了个体的多样性。

精准医疗的核心——个性化。


硝酸酯类药物

硝酸酯类用于治疗心绞痛和心力衰竭已有140多年的历史,是一个经典的心血管系统药物,主要用于冠心病和心绞痛的预防和治疗,也可以用于降血压和治疗充血性心力衰竭。舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心绞痛急性发作的常规首选药方。

硝酸酯类药效个体差异

硝酸酯类是临床上广泛用于治疗及预防冠心病心绞痛的常用药,但其效果却因人而异研究发现,中国人群中含服硝酸酯类无效的比例高达25%以上,其主要原因是基因发生突变。

硝酸酯类药物机理

舌下含服硝酸酯类是临床用于心绞痛急救的一种常用方式,硝酸酯类溶化后能直接通过舌下毛细血管吸收入血,完成吸收过程。在机体内经过一系列过程最终转化为一氧化氮(NO)。通过一氧化氮扩张冠状动脉和静脉血管,降低心肌耗氧量,增加心肌供血,从而发挥抗心绞痛效应。研究发现,部分人群服用无效是由硝酸酯类生物转化障碍造成的。

硝酸酯类生物转化关键酶——乙醛脱氢酶(ALDH2)

人体内的“线粒体乙醛脱氢酶2”(ALDH2)是硝酸甘油的有效代谢物一氧化氮形成的关键,其酯酶活性可以通过将硝酸酯类脱硝形成一氧化氮,进而发挥作用。

国际权威杂志《临床医学研究》一项研究显示如果病人基因中携带有ALDH2(Glu504Lys)突变,乙醛脱氢酶的硝酸酯酶活性会降低10倍以上,使硝酸酯类无法产生一氧化氮,难以发挥药效。

硝酸甘油疗效基因检测——ALDH2基因多态性

ALDH2存在高度遗传多态性,突变型酶Lys504对应的基因型有ALDH2*1/1,ALDH2*1/*2,ALDH2*2/*2。突变型酶Lys504对硝酸甘油的催化活性较野生型Glu504严重下降ALDH2*2/2是ALDH2*1/1活性的6–7%,ALDH2*1/2是ALDH2*1/1活性的8–15%

检测意义

通过检测患者ALDH2基因型的检测结果,判定患者的药物代谢类型,为医生合理使用硝酸酯类提供有力参考,结合患者的病情及用药情况为医生正确选择药物并合理调整药物剂量提供合理化的建议,指导其正确用药,提高药物疗效,减少毒副反应或无效用药情况的发生

样本类型:EDTA抗凝血,2ml

适用人群

冠心病患者

 心绞痛患者

有家族性心血管疾病的人群

易突发心绞痛的人群(如老年人群体)

用药指导

ALDH2 基因检测结果对应的用药指导信息见下表。

ALDH2 基因型

硝酸甘油用药指导信息

GG (*1/*1)

硝酸酯酶活性高,硝酸甘油治疗心绞痛效果正常。

GA (*1/*2)

硝酸酯酶活性较低,硝酸甘油心绞痛效果欠佳,建议使用其他抗心绞痛药,如β受体阻断剂,钙通道阻滞药等。

AA (*2/*2)

硝酸酯酶活性极低,硝酸甘油心绞痛效果极差,建议使用其他抗心绞痛药,如β受体阻断剂,钙通道阻滞药等。

 

基因的差异决定了个体的多样性。

精准医疗的核心——个性化。


叶酸

也叫维生素B9,是一种水溶,维生素,存在于小到病毒,大到人类的所有系统中,因最初是从菠菜叶中提取得到的,故称为叶酸。叶酸是合成核酸所必须的元素,是细胞生长的组织修复所必备的物质

叶酸缺乏与疾病

叶酸缺乏与孕产妇及备孕夫妇威海dna亲子鉴定

近年来大量研究已经证实,叶酸缺乏是导致出生缺陷的主要原因引起胎儿神经管缺陷、唇腭裂、先天性心脏病等疾病

叶酸缺乏所引起的高同型半胱氨酸(HCY)血症还会引起女性早产、自发性流产、妊娠期高血压等疾病。

对于男性叶酸缺乏会造成生殖能力降低等不利影响。

叶酸缺乏与心血管疾病患者

大量流行病学研究表明,叶酸缺乏所引起的高同型半胱氨酸血症是心脑血管疾病,尤其是脑卒中发生的重要独立危险因素。 叶酸是人体内重要的碳单位载体,在同型半胱氨酸的再甲基化、核苷酸合成等诸多重要生理代谢功能方面起着重要作用。国内外大量研究表明,叶酸缺乏不仅可通过增加血浆同型半胱氨酸水平导致心血管疾病(CVD)的发生,也可直接导致血管内皮功能紊乱,促进心血管疾病的发生。

叶酸补充的个体差异

导致机体缺乏叶酸有两个方面的原因:一是叶酸摄入量不足,二是由于遗传(基因)缺陷导致机体对叶酸的利用能力低下(叶酸代谢通路障碍)。

前者通过多食用富含叶酸食物,或适量补充叶酸制剂即可满足机体需求;而携带相关基因突变的人群,即使按常量补充叶酸,也不能满足机体代谢所需。叶酸代谢基因的差异,决定了叶酸利用能力的不同,因此,叶酸补充剂量应因人而异。

叶酸代谢相关基因

人体内的“亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)”和“甲硫氨酸合成酶还原酶(MTRR)”在叶酸代谢过程中发挥着重要作用,其活性直接与叶酸利用能力相关。每个人的这两种关键酶的基因型不同,导致对叶酸的代谢能力不同,所以叶酸的补服剂量也不同

叶酸过量与疾病   过量补充叶酸会导致一系列不良后果:

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样本类型:EDTA抗凝血,2ml

你和她需要不同的叶酸补服方案

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